De algemene beperking van fysiek contact is bedoeld om overdracht van het virus in te perken. Dit bestaat, zoals de Nederlandse routekaart toont, uit diverse maatregelen. Ze variëren van beperkingen van het aantal personen dat mag samenkomen, tot het sluiten van horeca en sportverenigingen.

Modellen
Wat zijn daarvan de onderliggende wetenschappelijk inzichten, en hoe groot is de zekerheidsgraad daarvan? Een pubmed search voor "outbreak+pubs+bars+restaurants" levert geen resultaten op. Dus waar zijn inzichten dan op gebaseerd? Het antwoord is: grotendeels op computermodellen. Dergelijke modellen gebruiken gegevens van onderzoeken met vragenlijsten als input om de soorten en hoeveelheid contacten tussen mensen te modelleren. Veel modellen verdelen vervolgens de bevolking onder in groepen (ook wel compartimenten genoemd). Denk aan mensen die nog niet geïnfecteerd zijn, mensen die dat wel zijn, maar geen klachten hebben, mensen die ziek zijn, mensen die hersteld zijn, etc.

Er worden aannames gedaan over de dynamiek van besmettingen, grootte en interactie van die compartimenten, en over de effecten van maatregelen op deze factoren. Dat kan bijvoorbeeld betekenen dat de maatregel ‘meer testen’ in het model wordt voorgesteld door een groter compartiment van mensen met bekende besmetting en een kleiner compartiment van mensen die besmet zijn, maar dat niet weten.

De zekerheidsgraad van resultaten uit modellen hangt sterk af van het type model en vooral van de validatie van het model. Het laatste betekent dat getoetst wordt of de voorspellingen van het model in verschillende scenario’s overeenkomen met observaties uit de werkelijkheid. Voorbeelden van modelvalidatie van Covid verspreidingsmodellen zijn echter met een lampje te zoeken. Erger nog, de schaarse publicaties die claimen het gebruikte model te hebben gevalideerd laten vooral zien hoe het niet moet. In een publicatie van Indiase onderzoekers wordt bijvoorbeeld data van 14 landen gebruikt om hun model zodanig af te stellen dat het enige realiteitswaarde heeft. Maar vervolgens worden diezelfde landen gebruikt om de voorspellingen te valideren. Dat is geen goede validatie. Als je data gebruikt om te tunen, zal een model uitstekend bij die data passen. Daarom valideert zo’n match het model niet. Er circuleren vooral voorbeelden waarin de modelvalidatie op deze onjuiste manier gedaan is.

Belangrijker is dat de aannames die gebruikt worden om verschillende scenario’s te modelleren (zoals lockdowns, mondkapjes dragen, meer testen, en dergelijke), zélf niet gevalideerd zijn. De twee publicaties die claimen hun model te hebben gevalideerd, hebben de validiteit van de manier waarop scenario’s gemodelleerd worden niet getoetst. Niettemin worden scenario’s en conclusies over de effectiviteit van maatregelen daarop gebaseerd.

De daadwerkelijk afgekondigde maatregelen hebben heel ingrijpende consequenties voor mensen en bedrijfstakken, zoals het sluiten van horeca of een avondklok, maar vinden hun oorsprong in dergelijke ongevalideerde rekenmodellen.

Wetenschappelijk bewezen inzichten?
Als de nauwkeurigheid van voorspellingen van een model niet gevalideerd is, is de zekerheidsgraad van de resultaten eenvoudigweg laag. De uitkomsten staan of vallen met de gebruikte aannames.

Kun je dat 'bewezen wetenschappelijke inzichten' noemen? Nou nee, want er is geen bewijs dat die inzichten een goede afspiegelingen van de werkelijkheid zijn. In andere branches waar mensenlevens op het spel staan, zoals de luchtvaart of bij het ontwerpen van een wolkenkrabber, is het gebruik van ongevalideerde modellen absoluut onacceptabel. Natuurlijk worden ook in deze takken van sport heel vaak nieuwe modellen gebouwd, maar voordat de uitkomst daarvan geaccepteerd zal worden als onderbouwing van een keuze, zal zo’n model middels empirische data of testen gevalideerd moeten zijn. Dit hoeft niet met een echt vliegtuig of wolkenkrabber, maar wordt bijvoorbeeld gedaan met schaalmodeltesten in een windtunnel of op een trilplaat1.

En de empirie?
Zijn er dan alleen modellen ter onderbouwing van de maatregelen? Grotendeels wel, maar er is ook enige empirisch onderzoek. Een voorbeeld is een publicatie waarin wordt onderzocht of de striktheid van maatregelen (zoals grootte van bijeenkomsten, reisbeperkingen, etc) invloed heeft of het aantal besmettingen 14 dagen later. Het probleem is dat dergelijke onderzoeken vaak grote beperkingen hebben. In gelinkte publicatie zijn bijvoorbeeld data gebruikt uit het begin van de uitbraak. Data over het aantal infecties was op dat moment niet erg betrouwbaar omdat er veel te weinig testcapaciteit was. Opvallend is bovendien dat er, als je goed naar de uitkomsten kijkt, nauwelijks een correlatie tussen striktheid van de maatregelen en groei van het aantal besmettingen is.

Het is denkbaar dat de afstandsmaatregelen effectief zijn, maar de keuze ervoor berust op andere gronden dan louter wetenschappelijke aanwijzingen. Het vertrouwen in het RIVM en de wetenschap is erbij gebaat als dit ook gewoon zo benoemd zou worden. En als de inzet van vitamine D3 met een sterkere evidence effectief mag heten, dan zou het in een land dat op zijn kop staat en waarin het zorgsysteem in zijn voegen kraakt, meer dan wenselijk zijn dat te benoemen
Op social media worden vaak voorbeelden van landen aangehaald om te laten zien dat een maatregel werkt, of juist niet werkt, maar er kleven grote bezwaren aan dergelijke vergelijkingen. In een recente preprint stellen de auteurs dan ook dat conclusies trekken over de effectiviteit van maatregelen met behulp van gegevens van verschillende landen weliswaar middels een aantal methoden kan, maar dat daarbij wel aan bepaalde randvoorwaarden moet worden voldaan. Ze laten ook zien hoe dat vaak mis gaat.

Hoe verhoudt dit zich tot andere mogelijke maatregelen?
De afstandsmaatregelen die in Nederland en andere landen genomen zijn, hebben eenvoudigweg een behoorlijk lage graad van zekerheid. Daar moet wel bij opgemerkt worden dat het lastig zal zijn om meer zekerheid te krijgen. Een dubbelblinde gerandomiseerde studie is immers onmogelijk. Maatregelen zoals ‘kroegen en restaurants sluiten’ en ‘na 20:00u geen alcohol meer verkopen’ zijn niet “wetenschappelijk bewezen”, maar vooral gebaseerd op redeneringen. Dat betekent niet dat de logica niet klopt, maar zeg dat dan eerlijk.

Deze lage zekerheidsgraad werpt de vraag op waarom de vermindering van contacten de enige lijn van maatregelen is in Nederland.

Er zou immers ook gepoogd kunnen worden om bijvoorbeeld de bevattelijkheid of het risico op ernstig ziekte te verlagen. Het gegeven dat mensen met overgewicht, diabetes, of hart- en vaatziekten een hoger risico op ernstige complicaties hebben, duidt er bijvoorbeeld al op dat er mogelijk een rol is weggelegd voor gezonde voeding en leefstijl. Of wat te denken van het feit dat het microbioom een bepalend is voor de immuniteit en mogelijk zelfs bepalend is in de strijd tegen Covid-19.

Vitamine D
Voorbeelden van mogelijke interventies zijn de inmiddels vaak genoemde voedingsstoffen als zink, vitamine C en D. Deze stoffen spelen een belangrijke rol in de fysiologische regulatie van ons immuunsysteem. Ze zouden dan ook kunnen bijdragen aan het verminderen van de bevattelijkheid voor besmetting of de effectiviteit van de bestrijding ervan. De kosten van supplementen met deze voedingsstoffen zijn, in vergelijking met andere maatregelen, bijzonder laag. Is er evidence dat dit effectief is en, zo ja, met welke graad van zekerheid? Hier valt ontzettend veel over te zeggen, maar als aardig startpunt volstaat een review met een overzicht van de evidence en rationale voor zink, vitamine C en D.

Ik neem vitamine D als concreet voorbeeld, omdat hiervoor de meest sterke aanwijzingen voor een mogelijk gunstig effect te vinden zijn. De auteurs van de review noemen bijvoorbeeld een meta-analyse van een groot aantal RCT's met vitamine D bij acute luchtweginfecties. Deze publicatie uit 2017 concludeert dat vitamine D suppletie het risico op acute luchtweginfecties verlaagt, zonder dat het bijwerkingen heeft. Een aanwijzing die de plausibiliteit verder verhoogd, is dat het beschermende effect groter was bij mensen met een lage vitamine D spiegel.

Dit betekent natuurlijk nog niet dat vitamine D dan ook bij Covid-19 effectief is. Gelukkig zijn er inmiddels ook al enkele onderzoeken bij Covid-19 gepubliceerd. Een eerste onderzoek is een observationele studie, waarin gekeken werd of er relatie was tussen vitamine D status en ernst van de ziekteverloop. Het niveau van parathormoon (dat stijgt bij lage vitamine D spiegels) bleek gecorreleerd aan de ernst van Covid-19 symptomen. De vitamine D spiegel ook, maar niet statistisch significant.

Een ander onderzoek betreft een retrospectieve cohortstudie waarin het effect van vitamine D3 op het risico op sterfte bij Covid-19 is onderzocht bij ouderen met een zwakke gezondheid. Een groep die vlak voor of tijdens SARS-CoV-2 infectie een stootdosis vitamine D3 had gekregen wordt vergeleken met mensen die dat niet of veel langer geleden had gekregen. Het verschil in sterfte was groot: na een ruime maand was ruime de helft van degenen die geen vitamine D3 had gekregen overleden vergeleken met 17.5% in de groep die wel vitamine D3 had gekregen.

Hoewel deze twee onderzoeken geen van beide sterke evidence zijn, passen ze wel bij het beeld dat ook de meta-analyse van andere luchtweginfecties schetste. De meta-analyse biedt daarentegen de hoogst haalbare zekerheidsgraad in klinisch onderzoek, zij het niet bij Covid-19. De totaliteit van de evidence is dus zeker niet zwak. Naast de twee voorgenoemde Covid-19 onderzoeken met vitamine D, is er bovendien ook nog een redelijk degelijke ontworpen en uitgevoerde RCT. Hierin is onderzocht wat het effect van de toediening van calcifediol is op de kans op IC-opname of overlijden bij Covid-patiënten. Calcifediol, ook wel bekend als 25-hydroxycholecalciferol, is een prehormoon dat de lever maakt uit vitamine D3 en dus één stap verder gemetaboliseerd is dan vitamine D3 dat in veel supplementen zit. Dit metaboliet wordt gemeten in het bloed om vitamine D deficiëntie vast te stellen. In de RCT kregen 50 ziekenhuispatiënten wél en 26 geen calcifediol naast de standaardbehandeling. Eén van de 50 patiënten die calcifediol kregen versus 13 van de 26 patiënten die het niet kregen moesten worden opgenomen in de IC. Twee van die 13 overleden, en niemand uit de calcifediol groep.

Wetenschap of overtuiging?
Vitamine D suppletie draagt vermoedelijk bij aan een verlaagde vatbaarheid voor SARS-CoV-2 infectie en een lager risico op ernstig verloop van de ziekte. Die conclusie is wetenschappelijk gerechtvaardigd. Te stellen valt dat de zekerheidsgraad daarvan hoger is dan voor afstandsmaatregelen.

De vraag is daarom waarom het RIVM en de overheid daar helemaal niets mee doen. Als het water aan de lippen staat en ziekenhuizen vollopen, is elke interventie die kan bijdragen toch welkom? Zeker als in een groot aantal studies geen nadelig effecten zijn gevonden. De overheid zou bijvoorbeeld testen van de vitamine D status gratis kunnen maken. Zulke tests kosten minder dan een coronatest. Ook zouden vitamine D preparaten gratis ter beschikking kunnen worden gesteld. Ook de kosten daarvan zijn gering vergeleken met SARS-CoV-2 tests en lockdowns2. En als dit alles teveel wordt geacht, zou het op zijn minst mogelijk zijn om te adviseren om vitamine D te suppleren. Er is echter niets van deze strekking terug te vinden in de adviezen van het RIVM.

Vitamine D is slechts een voorbeeld. Wat weerhoudt het RIVM ervan om opties zoals de suppletie van vitamine D3 voor te stellen, terwijl op basis van redeneringen en evidence met een lage zekerheidsgraad wel ingrijpende afstandsmaatregelen ingezet worden?

Het antwoord lijkt niet te liggen in “wetenschappelijk bewezen inzichten”. Wie de sterkte van de evidence beoordeelt, zou het logischer vinden om de suppletie van vitamine D3 te adviseren dan het sluiten van cafés.

Eerder suggereerde ik al dat een hoofdrol is weggelegd voor psychologische factoren. De halve wereld gebruikt afstandsmaatregelen. De WHO adviseert ze en dus is het afbreukrisico voor de adviseurs klein. Geen enkel ander land adviseert vitamine D3 suppletie, laat staan dat het als meet- of verstrekkingsprogramma uitgerold is. Bovendien staat Nederland sceptischer tegenover voedingssupplementen dan landen om ons heen. Ook dat helpt niet mee om een eenvoudige en beter door wetenschap ondersteunde optie als vitamine D serieus te nemen.

Het is denkbaar dat de afstandsmaatregelen effectief zijn, maar de keuze ervoor berust op andere gronden dan louter wetenschappelijke aanwijzingen. Het vertrouwen in het RIVM en de wetenschap is erbij gebaat als dit ook gewoon zo benoemd zou worden. En als de inzet van vitamine D3 met een sterkere evidence effectief mag heten, dan zou het in een land dat op zijn kop staat en waarin het zorgsysteem in zijn voegen kraakt, meer dan wenselijk zijn dat te benoemen.

1 In een Covid model zou dit gedaan kunnen worden door het scenario te modelleren dat heeft plaatsgevonden in een land dat niet gebruikt is om het model af te stellen, en waarvan het scenario afwijkt van wat heeft plaatsgevonden in landen waarmee het model getuned is.
2 Een verpakking van 120 vitamine D3 dosissen à 1000 ie (25 mcg) kost minder dan 12 euro. Als 10 miljoen volwassenen Nederlanders dat zouden krijgen, kosten 3 maanden dus 120 miljoen euro. Dat is gelijk aan 1,8 miljoen testen (à € 65,-), ofwel 8 weken testen.
Dit artikel afdrukken