Nieuwe obesitastheorie: fructose is de sleutel

Als een beer tegen het eind van de herfst aan zijn winterslaap gaat denken, gaat hij als een dolle rijp fruit eten, zoveel als hij maar kan. Een beer eet wel tienduizend druiven op een dag, zag Richard Johnson, voormalig hoogleraar nefrologie aan de universiteit van Colorado. De beer moet zichzelf vetmesten om slapend de winter door te komen. Zijn metabolisme vertraagt als hij in winterslaap is en hij teert op zijn vetvoorraad tot hij maanden later weer wakker wordt.

Wat zit er in dat fruit? Suiker, en veel daarvan is fructose. Een beetje fructose, bijvoorbeeld uit de twee stuks fruit die mensen per dag moeten eten, wordt moeiteloos geabsorbeerd door het lichaam. De vezels, de vitamine C en de polyfenolen in hele stukken fruit vertragen de opname ook nog eens, dus de concentratie blijft laag. Maar de overdosis van die druiven – en van grote glazen frisdrank, fruitsap en smoothies die de mens tegenwoordig nuttigt – schakelen dat beschermende mechanisme uit en zetten via meerdere biologische pathways de vetopslag in gang.

Voor een beer is dat goed, hij bezuinigt op zijn brandstof. Hij wordt insuline-intolerant en krijgt in feite tijdelijk het metabool syndroom

Misleidend
Zo heeft de natuur het bedoeld: het is een overlevingsmechanisme. De fructose verhoogt de concentratie urinezuur in de cel en dat verlaagt – door het enzym fructokinase – de aanmaak van ATP in de mitochondriën. Het molecuul AdenosineTrifosPhaat is de ‘universele drager van chemische energie’, dat leren middelbare scholieren in de vijfde. De mitochondriën zijn de energiecentrales in de cel, ze zijn gevoelig voor oxidatieve stress.

Voor een beer is dat goed, hij bezuinigt op zijn brandstof. Hij wordt insuline-intolerant en krijgt in feite tijdelijk het metabool syndroom. Voor een wakker dier in het wild is het een signaal om voedsel te gaan zoeken teneinde zijn energiepeil te verhogen. Voor een mens is het een misleidend signaal: je hebt honger ondanks de voorraad vet en dat leidt tot onnodig overeten. Wij worden dik omdat we voortdurend die overlevingsschakelaar activeren, zegt Johnson.

Door de rol van fructose vanuit evolutionair perspectief te bekijken, kwam Johnson op meer vragen. Hoe zit het dan met glucose, de andere molecuul in (tafel)suiker en glucose-fructose siroop (HFCS)? Dat is de voornaamste brandstof. Als het niveau daarvan daalt, en het tijdelijke metabool syndroom optreedt, is dat voor het overleven van het dier gunstig, want het bespaart energie. Maar als de mens het steeds weer induceert met veel fructose, leidt het tot vetopslag, hoge bloeddruk en diabetes.

Vet is niet alleen brandstof, zegt Johnson, het is ook een bron van water. Als het verbrandt, komt er water vrij. Walvissen drinken geen zeewater, maar maken het zelf uit hun ampele vet. Vet is een survival tool: brandstof èn water.

In de loop van de evolutie zijn er meer overlevingsmechanismen ontstaan die hielpen bij energiebesparing, maar die zich nu tegen ons keren. Johnson noemt de in de evolutie verloren geraakte mogelijkheid om de sterke antioxidant vitamine C aan te maken. Dito voor uricase, het enzym dat urinezuur afbreekt, maar ook de vetopslag remt. Beide werkten te goed om het tijdelijke metabool syndroom te voorkomen en zijn door natuurlijke selectie uitgefaseerd.

Niet glucose leidt tot vetopslag en insulineresistentie, maar de fructose die ervan gemaakt wordt

Onverzadigbaar
Samengevat: Johnsons fructoseschakelaar zet een aantal evolutionair gevormde overlevingsmechanismen in werking. Het zet aan tot meer eten. Het verlaagt de ATP-productie en daarmee het energieverbruik. Het zet de vetopslag aan. Het maakt het lichaam insulineresistent en veroorzaakt het metabool syndroom. Het lichaam reageert alsof het uitgehongerd wordt, het slaat vet op en blijft desondanks onverzadigbaar.

Dit is ook de essentie van de insuline-koolhydraathypothese, alleen is daarin glucose de calorische aanjager en remt insuline de vetverbranding. Johnson heeft daarop ook een antwoord: het polyolpad. Glucose wordt in de lever omgezet in sorbitol en dat weer in fructose. Dat pad was al wel bekend van de behandeling van diabetici, maar is toch een opmerkelijk nieuw inzicht: we maken zelf fructose aan. Niet glucose leidt tot vetopslag en insulineresistentie, maar de fructose die ervan gemaakt wordt, in twee enzymatische stappen. Hoe meer glucose we eten, hoe meer fructose gemaakt wordt.

Het polyolpad kwam ook in beeld bij het verschijnsel van dehydratering, uitdroging, en het endogeen (=zelf) produceren van water uit vet. Door uitdroging gaat de osmolaliteit van het bloed omhoog: het wordt zouter. En dat zet het polyolpad in werking, waardoor er weer meer fructose uit glucose wordt aangemaakt. Weer: een overlevingsmechanisme, want fructose verlaagt het energieverbruik door de ATP te verminderen. Maar veel zout uit het moderne eten doet hetzelfde en zorgt voor meer fructose. Weer: een overlevingsmechanisme dat zich tegen de mens keert. Er is onderzoek gedaan naar de relatie tussen obesitas, dehydratering en hoog zoutgebruik.

Moddervet
Johnson deed langdurige en uitgebreide proeven met genetisch gemanipuleerde muizen, bij wie verschillende functies waren uitgeschakeld. Die worden speciaal gefokt, u kunt ze hier bestellen. Hij kwam op de werking van het fructoseschakelmechanisme na voedingsproeven met de muizen. De ene groep kreeg zetmeel, dat alleen glucose bevat, de andere suiker, met fructose. Aanvankelijk gingen ze gelijk op, maar na een paar maanden werden de fructosemuizen insuline- en leptine-intolerant en bleven ze dooreten en werden moddervet. De schakelaar ging om.

Johnson en collega’s deden veel experimenten. Muizen kregen van alles wel of niet te eten. Wel of geen vitamine C, wel of geen zout. De zoutmuizen werden op den duur ook dik. Andere muizen, bij wie het fructosemetabolisme door een genetische aanpassing was geblokkeerd, werden niet dik, ondanks dat ze hoog-glycemisch voer kregen, zoals rijst en aardappelen. Ze werden een beetje zwaarder, door de hoge insuline, denkt Johnson. Het grootste negatieve effect op dik worden kwam door de afwezigheid van fructose, zegt hij.

Maar de calorieën die opgeslagen worden komen niet van de fructose zelf, zegt Johnson. Fructose is de aanjager, die het proces in gang zet. De calorieën komen vooral uit het vet in de calorierijke voeding - dat lieten de muisproeven zien - en van andere nutriënten, koolhydraten en eiwitten. Minder fructose betekent minder vetopslag, onafhankelijk van de hoeveelheid calorieën die werd gegeten. Minder fructose betekent immers een betere verbranding, meer omzetting van energie in de mitochondriën.

Minder fructose betekent minder vetopslag, onafhankelijk van de hoeveelheid calorieën die werd gegeten

Twistpunt
Het feit dat een muis geen mens is, zou voor enige slagen om de arm moeten zorgen. Maar Johnson is bijzonder stellig. Ook omdat hij de verschillen in het metabolisme tussen muizen en mensen goed kent. De verschillende proeven met de zogeheten knock out-muizen hebben wel alle onderdelen van zijn hypothese bevestigt, stelt hij.

Na zijn presentatie op de obesitasconferentie pareerde hij alle vragen. Als hij geen antwoord paraat had, draaide hij er niet omheen. Niet alles is duidelijk bewezen. Twistpunt is hoeveel fructose er nodig is om de schakelaar om te zetten. Sommige apen krijgen 75% van hun calorieën uit fruit, maar worden niet dik, opperde een vraagsteller. Het gaat daarbij om een hoge concentratie fructose ineens, als een trigger, niet om de hoeveelheid over langere tijd, aldus Johnson. En die soorten apen maken wel vitamine C en uricase aan. Vitamine C beschermt tegen obesitas, vermoedt Johnson.

'De natuur wil dat we dik worden'
Een deel van de kracht en geloofwaardigheid van de fructose switch-hypothese is dat het bestaande hypotheses over obesitas verenigt. De twee meest aangehangen opvattingen zijn de genoemde insuline-koolhydraathypothese (David Ludwig, Gary Taubes e.v.a.) en de energiebalanshypothese (de rest van de wereld, inclusief Kevin Hall). Met de theorie dat fructose ATP verlaagt, komt Johnson de laatste tegemoet en met de theorie dat glucose wordt omgezet in fructose de eerste. Met zijn evolutionaire perspectief komt hij in de buurt van paleo en de evolutionaire biologie. Ook bevredigt Johnsons theorie de aanhangers van de Glycemische Index, want hoog-glycemische voeding levert immers veel snelle glucose.

Johnson begon vijftien jaar geleden met zijn dierproeven. In zijn laatste boek Nature Wants Us to Be Fat combineert hij zijn inzichten in de metabole processen die tot obesitas leiden. Na zijn presentatie op de Royal Society-conferentie liet hij zijn publiek, onder wie David Ludwig en Kevin Hall, in gepeins achter.

In interviews volgt altijd de vraag: wat moeten we dan eten? Johnson is daar duidelijk over. Minder suiker, minder frisdrank en fruitsappen. Zorg dat de schakelaar niet omgaat.

Hoe het precies werkt en of het allemaal klopt? Dat ontdekken is een fascinerende uitdaging voor Johnsons collega’s.