Lees ook
Naar schatting lijdt een kwart van de wereldbevolking aan niet-alcoholische leververvetting (steatose). In Nederland zou het om vier miljoen mensen gaan; ongeveer dezelfde verhouding als wereldwijd. De meesten hebben en krijgen er weinig last van, dat dient wel opgemerkt te worden. Het is een typische welvaartsziekte, het gevolg van een te hoge consumptie van suikers uit snoep en frisdrank. Onder jongeren die veel frisdrank drinken neemt het snel toe, in de Verenigde Staten zelfs schrikbarend snel.

Naar schatting lijdt een kwart van de wereldbevolking aan niet-alcoholische leververvetting (steatose), dik vier miljoen Nederlanders
Vette lever
Van zware alcoholgebruikers is ook bekend dat ze een ‘vette lever’ krijgen. Alcohol, ethanol om precies te zijn, wordt afgebroken onder invloed van het enzym alcoholdehydrogenase (ADH). De giftige afbraakproducten verstoren de vetstofwisseling, waardoor in de lever vetophopingen ontstaan. Google maar, en je drinkt geen slok meer. Gelukkig is het proces omkeerbaar: door abstinentie van alcohol kan de lever zich herstellen.

Maar wie blijft snoepen en drinken loopt het risico dat de leververvetting overgaat in leverontsteking, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), wat weer een voorstadium van het geheel uitvallen van de leverfuncties (cirrose) en/of leverkanker kan zijn. Doorgaans moet de patiënt het gedurende zijn leven dan wel bont gemaakt hebben, want de lever heeft een groot herstelvermogen.

Jonge patiënten die bij een MDL-arts komen met een vervette lever hebben het al bont gemaakt. Meestal door heel veel frisdrank te drinken. NAFLD is een wereldwijde plaag aan het worden en de behandelaren luiden de noodklok, die de laatste jaren duidelijk klinkt in de strijd tegen suiker in de voeding. Lange tijd hebben onderzoekers weten vol te houden dat suiker, en in het bijzonder de fructose daarin, niet schadelijk was voor de lever. Dat is achterhaald.

Symptomen
Wat is het verschil tussen niet-alcoholische leververvetting en wel-alcoholische leververvetting? De symptomen zijn ongeveer dezelfde. Misschien is er wel geen verschil, en is niet-alcoholische leververvetting wel-alcoholische leververvetting. Dat was de hypothese die de jonge arts Stijn Meijnikman formuleerde voor zijn onderzoek zes jaar geleden. Hij publiceerde zijn resultaten in oktober in Nature Medicine onder de titel ‘Microbiome-derived ethanol in nonalcoholic fatty liver disease’.

Het was al wel bekend dat het lichaam zelf ook ethanol produceert. Sommigen maken spontaan veel aan en worden er zelfs dronken van. Er is een rake naam voor de ziekte: Auto-brewery syndrome. De alcohol ontstaat door fermentatie in de darmen van koolhydraten, met als tussenstap acetaldehyde, dat veel voorkomt in voedingsmiddelen en in het lichaam een product van vele reacties is, waaronder de afbraak van ethanol zelf. ‘Zelfbrouwers’ maken daar weer alcohol van. Ook is de veronderstelling dat NAFLD eigenlijk EAFLD is, 'endogenous fatty liver disease', niet nieuw.

Waar blijft die alcohol uit de darmen? Die blijft achter in de lever, en er komt maar heel weinig van in de grote bloedcirculatie. En wat doet die alcohol, die dus niet gedronken is maar zelfgebrouwen, met de lever? Vervetten
Dronkenschap
Ook was al bekend dat bepaalde soorten darmbacteriën ethanol produceren. Bij NAFLD en NASH-patiënten is die productie zelfs vrij hoog. Er is vermoedelijk een verband tussen leververvetting en de ethanolproductie in de darmen, maar dat blijkt niet uit bloedproeven.

Waar blijft die alcohol uit de darmen? Die blijft achter in de lever, en er komt maar heel weinig van in de grote bloedcirculatie. En wat doet die alcohol, die dus niet gedronken is maar zelfgebrouwen, met de lever? Vervetten.

De reden dat de ‘endogene’ alcohol niet tot dronkenschap leidt, en dus niet in leverpatiënten aangetoond kan worden, is dat het na de zogeheten eerste passage door de lever wordt gemetaboliseerd, het first-pass effect.

Leverpoortader
Meijnikman moest een manier vinden om zijn hypothese te testen. Voor zijn onderzoek wilde hij bloed kunnen aftappen uit de darmen vóordat het in de lever komt. Want daarna zou het bewijsmateriaal verdwenen zijn. Vanuit de darmen naar de lever loopt de grote leverpoortader. In die bloedstroom zitten alle stoffen die de darmen opnemen uit de voeding en aan het bloed afgeven, ook de metabolieten die de darmbacteriën produceren, als een stroom ruwe aardolie naar de raffinaderij. Ook het microbiële ethanol. Maar hoe kom je daarbij?

Zes jaar geleden liep Meijnikman rond op de afdeling Bariatrie van het Amsterdamse Slotervaart ziekenhuis, die later naar het Spaarne Gasthuis is overgegaan. Meijnikman en zijn medeonderzoekers kregen toestemming om tijdens de bariatrische operaties bloed af te nemen uit de poortaders van 37 patiënten. En daar zat bij NAFDL-patiënten, die onder het mes waren voor een maagverkleining, veel ethanol in.

Bloedcirculatie
Laboratoriumonderzoek liet zien dat er bij NAFLD-patiënten in de bloedtoevoer naar de lever gemiddeld 187 keer zo veel alcohol zit als er na de lever uitstroomt naar de zogeheten perifere bloedcirculatie. Wat is er dan aangetoond, behalve dat er ethanol in de verse bloedstroom naar de lever zit? Nog niets over de bijdrage aan de leververvetting. Meijnikman en collega’s moesten een onderzoeksopzet verzinnen om te bewijzen dat er een relatie is tussen leververvetting en die zelfgemaakte alcohol.

Ze moesten eerst aantonen dat het wel ethanol was. Dat deden ze door met een medicijn de ADH-werking plat te leggen, waardoor het lichaam de alcohol niet verwerkte in de lever. Inderdaad kwam de alcohol onverwerkt in de bloedbaan en leidde zelfs tot duidelijke dronkenschap bij sommige patiënten. Ze moesten ook aantonen dat die alcohol überhaupt uit de darmen kwam. Door een aantal patiënten breedspectrum antibiotica te geven, werd de hele darmwerking tijdelijk uitgeschakeld. De productie van de alcohol stopte, waarmee aangetoond was dat die van microbiële herkomst was.

In Auto-brewery-patiënten kunnen de darmen zoveel alcohol per dag produceren als een ander met tien glazen bier naar binnen zou krijgen. Meer dan toegestaan om een auto te besturen
De ontdekking van Stijn Meijnikman en zijn collega’s van het Spaarne Gasthuis en het AmsterdamUMC is baanbrekend. De productie van endogeen ethanol was zoals gezegd geen onbekend verschijnsel. In Auto-brewery-patiënten kunnen de darmen zoveel alcohol per dag produceren als een ander met tien glazen bier naar binnen zou krijgen. Meer dan toegestaan om een auto te besturen. Ook in het bloed dat naar de lever stroomde van bariatriepatiënten met een gezonde lever zat een beetje alcohol.

Uit analyse van de darmbacteriën van de patiënten die het meeste alcohol produceerden kwam dat bacteriën van de Lactobacillaceae-soort, melkzuurbacteriën, daarin uitbundig voorkomen, meer dan andere soorten waarvan bekend is dat ze alcohol produceren.

Klinisch relevant
“Wij concluderen dat de darmmicrobiota van de mens grote hoeveelheden ethanol produceert die klinisch relevant zouden kunnen zijn voor de pathogenese van NAFLD,” schrijven Meijnikman en collega's. “Als het chronisch in grote hoeveelheden wordt aangemaakt, kan microbieel geproduceerd ethanol het vet- en glucosemetabolisme beïnvloeden en steatose en inflammatie in de lever veroorzaken.” Maar: “hoewel wij causaal bewijs hebben verkregen dat het darmmicrobioom grote hoeveelheden ethanol kan produceren, is de invloed op het ziekteverloop van NAFLD niet vastgesteld.”

In een artikel in de NRC laat Meijnikman zich wat stelliger uit: "De mensen in ons onderzoek bij wie de darmen de meeste alcohol maken, eten heel veel snoep en drinken heel veel frisdrank. Hoe meer suikers je inneemt, voornamelijk fructose en andere snelle suikers, hoe meer alcohol je produceert. (…) Snoep en frisdrank zijn vergif voor de lever.”

Dit artikel afdrukken