Met ‘-omics’ de omslag naar Nutrition 2.0 maken

Professor Baukje de Roos studeerde en promoveerde in Wageningen en werkt inmiddels twintig jaar aan de universiteit van Aberdeen. Als voedingskundige deed ze onderzoek naar de relatie van nutriënten, voedingsmiddelen en diëten op de (hart)gezondheid. Sinds door het Human Genome Project in 2003 de complete genetische blauwdruk van de mens opgetekend was, is ze betrokken bij het nieuwe vakgebied van de nutrigenomics, dat de interactie van de genen en voeding bestudeert.

Of zoals het op de website van NuGO staat: “New ways to understand how foods affect me and my health”. NuGO is een internationaal samenwerkingsverband van universiteiten en onderzoekscentra dat de research van ‘moleculaire voeding, gepersonaliseerde voeding, nutrigenomics en voedingskundige systeembiologie’ bevordert. De Roos is lid van de management board.

Nieuwe generatie
Met haar collega Lorraine Brennan schreef De Roos het artikel ‘Nutrigenomics: lessons learned and future perspectives’ in The American Journal of Clinical Nutrition. Daarin maken ze de balans op van de ontwikkelingen in de biologie met de zogenaamde omics-technologieën, de combinatie van laboratoriumtechnieken, data-analyse en statistiek waarmee de andere grote domeinen van de biologie volledig in kaart worden gebracht.

Na het genoom zijn dat het transcriptoom (de RNA die het genoom produceert), het proteoom (alle eiwitten die door aansturing van het RNA gemaakt worden) en het metaboloom (alle metabolieten, de producten van de stofwisseling). Dit is een reeks met oplopende complexiteit en kwantiteit, samengevat: nutrigenomics.

“Ik denk dat we met dit soort onderzoek echt een nieuwe generatie voedingsonderzoekers krijgen,” zegt Baukje de Roos aan de telefoon vanuit haar huis nabij Aberdeen, waar ze ook al een jaar in lockdown zit. “Wij beschrijven in onze review waar we nu zijn na twintig jaar. Het gaat een stuk langzamer dan we dachten. We dachten twintig jaar geleden dat we binnen tien jaar alles wel zouden weten.”

Om te kunnen zien hoe voeding effect heeft moet je op mechanistisch niveau kunnen zien of er iets verandert. Als ik een studie doe met voedingsmiddel A en ik meet maar één uitkomst, bijvoorbeeld cholesterol in plasma, en ik vind geen effect, betekent dat dan inderdaad dat voedingsmiddel A geen effect heeft op cholesterol? Of werkt het misschien net anders en heb ik dat niet gemeten?

Andere tools
Huib Stam: Hoe kan nutrigenomics bijdragen aan de kennis van voeding en gezondheid?
Baukje de Roos: “Het idee was dat er ‘Nutrition 2.0’ moest komen. Ik ben van mening dat we niet alleen moeten kijken naar de vraag: wat werkt er in een populatie. We moeten toe naar: wat werkt voor een individu. En daarvoor hebben we andere studies nodig, andere tools. Ik had met het voedingsonderzoek op een gegeven moment wel het gevoel dat we alles gedaan hadden wat we konden doen, maar we kwamen gewoon niet verder.

Om te kunnen zien hoe voeding effect heeft moet je op mechanistisch niveau kunnen zien of er iets verandert. Als ik een studie doe met voedingsmiddel A en ik meet maar één uitkomst, bijvoorbeeld cholesterol in plasma, en ik vind geen effect, betekent dat dan inderdaad dat voedingsmiddel A geen effect heeft op cholesterol? Of werkt het misschien net anders en heb ik dat niet gemeten?”

Dergelijk onderzoek kan vaak geen oorzakelijk verband aantonen, en dan weet je dus nog niets.
“De cause and consequence is heel vaak niet duidelijk te leggen. Als je zeker wil weten of een bepaald voedingsmiddel een bepaalde uitkomst heeft, bijvoorbeeld op bloeddruk, cholesterol of glucose, dan moet je eigenlijk kunnen zeggen hoe dat werkt. Hoe weet je anders zeker dat er een causaal verband is?

Dat mechanistische onderzoek is altijd heel belangrijk geweest, maar we waren er vrij gelimiteerd in. Als je experimenteel onderzoek in een diermodel doet, weet je nooit 100% zeker dat het ook in een mens zo werkt. Je kan het ook in cellen doen in het lab, waar je dan niet de feedback loops uit het lichaam hebt. Uiteindelijk wil je mechanistische onderzoek in mensen doen. Hoe doe je dat dan zo goed mogelijk? Het idee van nutrigenomics is dat we niet één uitkomst meten, maar zoveel mogelijk. Daarna kunnen we statistische methoden gebruiken om te zien wat er gebeurt. Welke metabole paden zijn veranderd?”

In plaats van dat we één eiwitje of enzym meten, kunnen we een veel groter aantal eiwitten meten. Hetzelfde met metabolieten. In plaats van één of twee metabolieten te meten zoals we het altijd deden, kunnen we het bloed of de urine door de machine gooien en 500 of 1000 metabolieten identificeren

Biologische variatie
Nutrigenomics omvat alle omics-technologieën, dat lijkt oneindig complex.
“We hebben het menselijk genoom in kaart gebracht en daarna het menselijk proteoom, alle eiwitten. Nu zijn we bezig met het metaboloom. Hoe verder we gaan, hoe gecompliceerder het wordt. Er is een bepaald aantal genen, maar nog meer eiwitten en nog meer metabolieten. Ieder mens is verschillend.

Vroeger konden we alleen de top tien van de meest voorkomende eiwitten meten, nu duizenden eiwitten. Maar hoe precies kunnen we die kleine eiwitjes identificeren, die misschien nog wel veel belangrijker zijn dan die grote? Dat gaat steeds beter met technieken zoals massaspectrometrie. Met algoritmen doorzoeken we de databases en als we dan pieken zien, weten we welk eiwit of metaboliet dat is.

De databases worden steeds robuuster. Omdat de techniek steeds beter wordt, is de technologische variatie kleiner geworden. Maar we hebben een enorme biologische variatie. Als je honderd mensen neemt, dan hebben ze allemaal een verschillend proteoom en metaboloom.”

De mogelijkheid om zoveel te testen heeft de systeembiologie enorm vooruit geholpen. Dat kijkt meer naar gezondheid in het algemeen dan naar de werking van afzonderlijke stofjes.
“Nutrigenomics heeft enige tijd nodig gehad om ingebed te raken in het voedingsonderzoek. Het probleem is vaak dat de omics vaak nog alleen gebruikt worden als een secundaire uitkomst. Dan is er een onderzoek gedaan op de oude manier en liggen er nog wat bloedmonsters in de vriezer. ‘Laten we eens kijken of er wat in het transcriptome is gebeurd door wat RNA uit bloedcellen te isoleren’. We kunnen kijken naar de expressie van duizenden genen in plaats van één. We kunnen proteomics doen in bloed, urine en speeksel. In plaats van dat we één eiwitje of enzym meten, kunnen we een veel groter aantal eiwitten meten. Hetzelfde met metabolieten. In plaats van één of twee metabolieten te meten zoals we het altijd deden, kunnen we het bloed of de urine door de machine gooien en 500 of 1000 metabolieten identificeren.

We meten cholesterol, want dat is iets wat in de kliniek gebeurt en dat hebben we overgenomen. Maar cholesterol is net als de andere biomarkers die we meten een ziekte-biomarker. Je wil eigenlijk weten wat er daarvoor gebeurt. Misschien zijn cholesterol en bloeddruk wel niet de beste biomarkers die we kunnen gebruiken. Want we willen eigenlijk biomarkers van gezondheid kunnen gebruiken voor voedingsonderzoek.

Ik moet wel zeggen dat dit nog in de beginfase zit. We moeten in het metabolomics-onderzoek niet alleen kunnen aantonen of je jus d’orange je gedronken hebt, maar ook hoeveel dat is geweest. Als ik één glas of tien glazen drink, dan moet de waarde in mijn bloed of urine ook tien keer zo hoog zijn. Het is belangrijk om de dosis te kunnen kwantificeren. Voor sommige voedingsmiddelen en voedingsstofjes werkt het heel goed, zoals jus d’ orange, maar voor andere niet.

We willen niet alleen kijken naar individuele voedingsmiddelen, maar ook naar dieetpatronen. Mijn collega Lorainne Brennan is daar heel druk mee bezig. We hebben vier dieetpatronen, aan de ene kant van het spectrum een supergezond dieet en aan de andere kant een heel ongezond dieet. Het is niet de bedoeling aan te tonen hoeveel jij eet van een bepaald voedingsmiddel, maar of je over het algemeen een gezond of een ongezond profiel hebt.”

Het idee van nutrigenomics is dat we niet één uitkomst meten, maar zoveel mogelijk. Daarna kunnen we statistische methoden gebruiken om te zien wat er gebeurt

Pleiotropische effect
Voeding zit in een matrix, zoals dat tegenwoordig heet, in combinaties van voedingsmiddelen die mede de effecten bepalen. Dat maakt het niet gemakkelijker onderzoek te doen.
“Dat is het problematische aan het voedingsonderzoek zoals dat altijd gedaan is. Het is niet zoals bij farmacologisch onderzoek dat je één medicijn geeft, dat op één receptor werkt en dat je dus één effect meet. Dat is betrekkelijk gemakkelijk op te zetten. Dan zie je ook hoe goed het op populatieniveau werkt. Maar bij voedingsmiddelen is dat anders. In de eerste plaats is dat ene voedingsmiddel onderdeel van een heel dieet, en iedereen eet verschillende dingen. In de tweede plaats werkt een voedingsmiddel niet op één receptor, maar misschien op verschillende onderdelen in het lichaam, het pleiotropische effect.

En dan maakt het ook nog uit wanneer je eet. Dan hebben we het over chrono nutrition. Er zijn zo veel factoren die de variabiliteit bepalen. In het verleden verdeelden we een groep mensen die we wilde onderzoeken in een behandelde groep en een placebogroep. Maar die mensen moesten zo homogeen mogelijk zijn om eenduidige, significante uitkomsten te krijgen. Dus alleen maar slanke mannen of postmenstruele vrouwen. Dan is de uitkomst ook homogeen en hoef je geen rekening te houden met onderlinge verschillen. Zo krijg je misschien een duidelijk beeld van wat volle granen doen, of bepaalde plantaardige polyfenolen. Maar door de standaardisering van de onderzochte groep stuur je al heel erg naar een bepaalde uitkomst.

We zijn steeds meer tot de ontdekking gekomen dat mensen heel verschillend reageren op hetzelfde dieet. Als je honderd mensen hetzelfde dieet geeft, reageert misschien maar veertig procent zoals je hoopt dat ze reageren. Maar we wisten nooit wie die veertig procent, of dertig of vijftig, van de onderzochte deelnemers dan waren. We zijn nu wel geïnteresseerd in die subgroep die goed reageert op een bepaald dieet of voedingsmiddel. Als het gemiddelde effect van een bepaald dieet een verlaging van tien procent cholesterol te zien geeft, maar bij een subgroep twintig procent, dan willen we die mensen kunnen identificeren. Om die subgroepen te kunnen maken heb je juist de onderlinge variabiliteit nodig.”

Er wordt veel onderzoek gedaan naar het microbioom en hoe voeding daarop werkt. Hoe vezels een prebiotisch effect hebben, hoe korteketenvetzuren de gezondheid van de darmen bepalen. Maar heel erg ver lijkt dat onderzoek niet te komen.
“De korteketenvetzuren zijn de new kids on the block. Daar is veel onduidelijkheid nog over. Ze worden gelinkt aan heel veel metabole paden. Niet altijd even succesvol, moet ik zeggen, we moeten nog veel meer evidence genereren. Maar er zijn wel relaties, bijvoorbeeld met diabetes, gewicht, verzadiging, waarbij we denken dat die korteketenvetzuren een belangrijke rol spelen.

Het probleem is weer de causaliteit. Verandert het microbioom omdat jij je dieet verandert, of meten we maar een enkele biomarker van wat je eet. Wat zegt het eigenlijk als we veranderingen meten? Als ik prebiotisch voedsel ga eten en mijn microbioom verandert, is dat dan ook verantwoordelijk voor een effect? Dat weten we niet.”