1 min
De uitkomsten van randomized controlled trials (RCT's) gelden als het meest harde bewijs voor causale verbanden in de biowetenschappen. In een wetenschapstheoretisch artikel dat woensdag verschijnt in Advances in Nutrition, ‘Fundamental Limitations of the Randomized Controlled Trial Method in Nutritional Research: The Example of Probiotics’, beargumenteren een Zweedse en drie Nederlandse onderzoekers, onder wie de van Foodlog bekende Dennis Zeilstra, dat die methode geen robuuste kennis oplevert bij onderzoek aan het microbioom.
Het gaat dan in het bijzonder om RCT’s naar de werking van probiotica. Probiotica zijn supplementen met grote hoeveelheden (levende) bacteriën, waarvan verondersteld wordt dat ze de samenstelling van de darmflora kunnen veranderen en een heilzaam effect hebben. De onderzoekers trekken echter in twijfel of de vooronderstellingen waarvan RCT’s uitgaan (zoals het uitgangspunt dat de onderzoeksgroep in hoge mate uniform is), wel opgaan bij dit soort onderzoek. Binnen de onderzoeksgroep, per individu, kunnen de verschillen in de samenstelling van de damflora zo groot zijn, dat er vaak geen betrouwbare, homogene uitkomsten kunnen zijn.
De onderzoekers doen een aantal voorstellen om de vooronderstellingen van de RCT aan te passen en goed te beschrijven. Ze doen tevens de suggestie dat de tekortkomingen van RCT's op meer onderzoekgebieden van de voedingswetenschappen gelden. Daarmee zoeken ze duidelijk de discussie over de waarde van onderzoeksmethoden op.
Het gaat dan in het bijzonder om RCT’s naar de werking van probiotica. Probiotica zijn supplementen met grote hoeveelheden (levende) bacteriën, waarvan verondersteld wordt dat ze de samenstelling van de darmflora kunnen veranderen en een heilzaam effect hebben. De onderzoekers trekken echter in twijfel of de vooronderstellingen waarvan RCT’s uitgaan (zoals het uitgangspunt dat de onderzoeksgroep in hoge mate uniform is), wel opgaan bij dit soort onderzoek. Binnen de onderzoeksgroep, per individu, kunnen de verschillen in de samenstelling van de damflora zo groot zijn, dat er vaak geen betrouwbare, homogene uitkomsten kunnen zijn.
De onderzoekers doen een aantal voorstellen om de vooronderstellingen van de RCT aan te passen en goed te beschrijven. Ze doen tevens de suggestie dat de tekortkomingen van RCT's op meer onderzoekgebieden van de voedingswetenschappen gelden. Daarmee zoeken ze duidelijk de discussie over de waarde van onderzoeksmethoden op.
Vanzelfsprekend moeten we de RCT niet afschaffen.
Waar het mij om ging is dat medische onderzoekers vaak denigrerend hebben gedaan over n=1 onderzoek; soms terecht, soms niet. In dit geval is n=1 juist superieur aan de RCT. Vind ik mooi, vandaar dat ik het niet kon laten even de term "triomf" wilde gebruiken.
Wouter, het voorbeeld van kankercellen noemen we in onze publicatie ook. Die variatie tussen patiënten, maar ook binnen een individu over het verloop van de ziekte, zorgt ervoor dat het niet ongebruikelijk is dat medicinale behandeling een number needed to treat (NNT) hebben van 100. Om de redenen die je noemt wordt er meer en meer ingezet op individuele karakterisatie van de kanker(cellen) en bijbehorende persoonlijk afgestemde behandeling.
Of dit een ultieme overwinning is voor n=1 onderzoek weet ik niet. Het was in elk geval onze bedoeling om een duidelijke kanttekening te maken bij de bijna klakkeloze aanname dat RCT's altijd een eenduidig antwoord kunnen bieden. N=1 onderzoek is één van de opties waarvan we suggereren dat het de moeite waard is om het verder uit te werken. Ook dergelijk onderzoek kent echter zijn eigen vooronderstellingen (die wellicht niet altijd waar zijn) en heeft zijn beperkingen (zie ook Sander's commentaar hieronder). Het lijkt wel beter te passen bij het idee dat gezondheid meer bij de individuele mens hoort dan bij een behandeling. Met andere woorden, dat onderzoek van/bij de individuele mens wellicht meer oplevert dan gegeneraliseerd onderzoek van interventies. Anderzijds zijn er zeker voorbeelden waarin groepsgebaseerde resultaten uit RCT's overtuigend repeterend zijn en de betreffende interventie kennelijk weinig persoonsafhankelijk is. Laten we dus niet het RCT kind met het badwater weggooien.
Nog iets over individuele verschillen tussen mensen. Die zijn groot in het microbioom en dat kan een deel van de verschillen in hun respons op probiotica verklaren. In het onvolprezen BioNieuws zegt de Duitse bioinformaticus Peer Bork: "Zelfs het microbioom van identieke tweelingen is duidelijk verschillend". Hij pleit voor maatwerk. Mogelijk moeten we zelfs naar een n=1 benadering.
Ik zie een parallel met het kankeronderzoek. Er zijn verschillen tussen de tumoren van individuen met ogenschijnlijk dezelfde type tumor. En zelfs binnen één tumor van hetzelfde type in dezelfde persoon. Dat komt doordat tumorcellen muteren. Net als gewone cellen maar dan sneller.
In de immuuntherapie worden recent tumorcellen van een patiënt in vitro losgelaten op die cellen van het immuunsysteem die afwijkende cellen herkennen en presenteren aan de echte afweercellen. Die geactiveerde cellen worden dan teruggeplaatst in het lichaam en vallen de tumor aan. Dat is dan een superindividuele respons op een superindividueel probleem.
Dennis, dat lijkt mij een ultieme triomf (uiteraard op een beperkt terrein) van n=1 onderzoek over het gangbare groepsonderzoek. Is dat een juiste interpretatie?
#4 Even nog inhaken op probiotica, reizigersdiarree, olijfolie en margarine. Belangrijke reden dat mensen ziek worden en meestal in het begin van de vakantie is het ontregelen van de darmflora in het vliegtuig en de overgang naar een warmer klimaat en ander dieet, waardoor de beschermende werking van je eigen flora tijdelijk verlaagd is. Probiotica zouden dan in de eerste dagen wat van de gaten in je eigen verdedigingssysteem kunnen opvullen. Zelf ben ik ooit de enige persoon geweest op een groepsreis in Turkije, die gedurende drie weken niet ziek werd en op het eind zelfs ijsjes at. Ik begon met direct ayran te drinken, een behoorlijk zout probiotisch drankje. Naast de probiotica heb je dan ook het zout wat het darmepitheel beschermt. Zout zit ook niet voor niets in zakjes, die je slikt om uitdroging te voorkomen of in sportdrankjes.
Probiotica doet bij normale mensen (bijna) niks, als je een stabiele flora hebt. Ze komen daar echt niet meer tussen omdat ze, zo simpel is het, er anders zelf wel al gezeten hadden. De omgeving selecteert. Bij baby's zitten er prebiotica (oligosacchariden) in de moedermelk, die stimuleren inderdaad bifido's, snelle groeiers op der suikers, die de pH verlagen en zo pathogenen geen kans geven.
Randomized Controlled Trials zijn ongetwijfeld mooi, maar als de voedingsindustrie ze financiert, worden ze minder objectief opgezet en worden alle toevallig eens "significante" ruis wel gepubliceerd of krijg je onzinstudies zoals het effect van Coca Cola of melk op Campylobacter in vitro zoals in Rotterdam is uitgevoerd. Wie betaalt, bepaalt!
Wat wel de moeite is om naar te kijken is het type glycosylering van mucines en glycoproteines van de mens zelf. De suikers in de zijketens zijn altijd aanwezig en vormen een heel aantrekkelijk hapje voor de microflora. Consortia van die bacteriën kunnen daar op groeien en de groei van die bacteriën zelf zal ook onze afweer stimuleren. Mensen (neem onze bloedgroepen) zijn verschillend in de glycosylering (verschillen in suikergroepen) en bij veroudering verandert ook de glycosylering, minder variatie, minder immunomodulatie, een mogelijke reden waarom onze afweer vermindert als we ouder worden. Daar zou je misschien ook iets met prebiotica kunnen doen.
Immuunsysteem stimulerende probiotica en probiotica zou je wel in de mond kunnen toepassen. De mond is een van de eerste plekken waardoor indringers binnenkomen en heeft daar ook allerlei systemen. Je kan probiotica of immunogene peptides of oligosacchariden bijv. in kauwgum stoppen. Daar is het wel mogelijk om tijdelijk het verschil te maken. Of een probiotisch yoghurt of kefirijsje. In de darm lacht de huisflora zich namelijk een kriek als er paar probiotische toeristen langs komen. Die hebben geen schijn van kans tegen de perfect aan de omgeving aangepaste superspecialisten.
En om nog even terug te komen op de margarine en olijfolie uit het begin. Onze margarine was vorige eeuw zeer ongezond. Het mediterrane dieet kwam er met name zo goed uit omdat er geen transvette margarine in die landen werd gegeten. Een pondje Bona was in die jaren even ongezond als 1/3 pakje sigaretten. De angst voor processed foods en E-nummers is ontstaan door het gevoel dat er iets niet klopte in onze voeding en dat klopt de sluipmoordenaars waren echter niet de E-nummers maar de (stiekeme) versuikering en onze o zo veilige vertrouwde, o zo dodelijke transvette margarine.
Voor fijnproevers van een 'per ongeluk' begonnen wetenschapsfilosofisch gesprek over de betekenis van de begrippen 'feit' en 'waarheid' verwijs ik ook nog graag naar de discussie onder dit artikel (niet het naar het artikel, dat is slechts aanleiding voor het gesprek). Je ziet daar hoe praktijkwetenschappers moeite hebben om na te denken over de betekenis van wat ze als 'feit' en 'waar' zien. Dat doen ze dan ook zelden, cq. te weinig.
Nogmaals, ben heel blij met prof. Sander Kersten 's laatste zin in #10. Zoveel basale reflectie op latere leeftijd zou niet meer nodig moeten zijn, als je je realiseert hoe vergevorderd de metareflectie over wetenschap is. Die hoort in het basale curriculum thuis. Daar mag nog best eens een rondje over gediscussieerd worden.