Zit de bron van de jeugd in een supermuis of in een 5000 jaar oude boom?

De werking van de telomeren is de Heilige Graal van het onderzoek naar veroudering. Vaak wordt de mythologie van de onvindbare kelk waarin Christus’ bloed zou zijn opgevangen aangehaald in algemene zin. Maar oorspronkelijk wil de legende dat wie de Graal vindt, eeuwig leeft. Dat cliché klopt in dit geval helemaal, want wie het geheim van het verlengen van de telomeren weet te achterhalen en in pilvorm weet te verpakken, bezorgt de mensheid onsterfelijkheid, of minstens langere levens.

Nobelprijzen
Onderzoek naar celdeling en de ontdekking van de telomeren heeft al drie Nobelprijzen opgeleverd, de laatste in 2009, voor een trio onderzoekers. Uit het juryrapport van toen:

Elizabeth Blackburn en Jack Szostak ontdekten dat een unieke DNA-sequentie in de telomeren de chromosomen beschermt tegen degradatie. Carol Greider en Elizabeth Blackburn identificeerden telomerase, het enzym dat telomeer DNA maakt. Deze ontdekkingen verklaren hoe de uiteinden van de chromosomen door de telomeren worden beschermd en dat ze door telomerase worden opgebouwd.

Over telomerase straks meer. Telomeren zijn een staartje van moleculen aan de chromosomen in elke cel met een celkern, dus van alle zogenaamde eukaryotische organismen: dieren, planten en schimmels. Dat kleine plukje moleculen heeft een belangrijke functie bij de celdeling. Het houdt de DNA-strengen bij elkaar als die zich delen en nieuwe chromosomen vormen. Ongeveer zoals het staartje van een schoongemaakte haring de twee filetjes bijeenhoudt.

Van alle onderzoeksgebieden naar langlevendheid is dat naar de telomeren het meest fascinerende. Dat heeft er alles mee te maken dat het zich heel diep in het lichaam afspeelt. Afdalend: mens, weefsel, cel, celkern, chromosomen, DNA, eiwitten. Twee recente studies maken de zoektocht weer heel spannend. De een betreft een supermuis en de ander de oudste boom ter wereld. Maar voorlopig moeten we het wel blijven doen met ‘the fountain of youth’ op moleculair niveau.

Kopieermachine
Vergelijkingen zijn handig om de werking van de telomeren te verduidelijken. Je kan ze zien als een stapel kwartjes bij een kopieermachine (vroeger moest je dit soort muntjes in een gleufje doen om te kopiëren). Bij elke kopie die je maakt, bij elke keer als de cel zich deelt, kost dat een kwartje. Hoe vaker je de cel kopieert, hoe kleiner het stapel kwartjes. Maar je kopieert niet steeds het origineel, maar de laatste kopie. En die wordt steeds vager. Misschien lag het blaadje er scheef op, waardoor de tekst er niet helemaal opkomt. Gevolg: fouten in het DNA, er verschijnt onleesbare onzin op de kopie, het kopiëren stopt, de kwartjes zijn ook op, de cel sterft.

Oneindig veel kwartjes zou mooi zijn. Maar hoe kom ik aan meer kwartjes? Of hoe hou ik mijn stapel kwartjes op peil?

In wat wetenschappelijker taal, zoals beschreven in het artikel ‘Telomeres and their role in aging and longevity’ van Griekse onderzoekers uit 2014:

Telomeren (…) vormen de bescherming tegen chromosoomafbraak en zijn verantwoordelijk voor het behoud van de genintegriteit. (..) Telomeerlengte wordt gekenmerkt door een hoge variabiliteit tussen individuen (geboorte en later leven) en tussen soorten (…). TL is ook zeer erfelijk en bij vrouwen is TL langer dan bij mannen. Het is zeer variabel tussen weefsels en organen en omgekeerd gerelateerd aan de chronologische leeftijd. Versneld telomeerverlies wordt in verband gebracht met veel chronische ouderdomsziekten. Voortijdige veroudering of cellulaire veroudering vroeg in het leven, door verhoogde oxidatieve stress en DNA-schade aan telomeeruiteinden, kunnen de oorzaken zijn van processen die verband houden met deze ziekten.

Alle reden om lange telomeren te willen houden.

Oxidatieve stress
Hoe langer de telomeren blijven of weer worden, hoe langer de cel leeft. Daarom is veel onderzoek gericht op het verlengen van de telomeren. Gezond leven, ongezonde gewoontes vermijden, geen stress hebben en sporten blijken invloed te hebben op de telomeerlengte, doordat ze de oxidatieve stress verminderen. Roken bijvoorbeeld veroorzaakt veel schade aan het DNA. Verstoring van de telomeerfunctie kan leiden tot ongebreidelde celdeling: tumoren.
Aangezien de telomeerlengte mede door de overgeleverde genen wordt bepaald, is de genetische opmaak van mensen die uitzonderlijk oud worden interessant studiemateriaal. Zie onder meer de langlopende studie naar langlevendheid in Leiden.

Een ander onderzoeksterrein is dat van de telomerase. Alles wat op -ase eindigt is een enzymactiviteit. Enzymen verschillen sterk van samenstelling, maar hebben dezelfde functie: het faciliteren en versnellen van chemische reacties. Telomerase is een eiwit met een stukje genetisch materiaal dat de telomeren herstelt na elke celdeling. Maar helemaal nieuw worden de telomeren nooit en op een kwaad moment is het kopiëren voorbij. Maar verbeter de telomerase en de cel leeft langer. Overigens vindt telomerase alleen plaats in stamcellen, de oercellen waaruit al het weefsel groeit en dat beschadigd weefsel repareert.

Zoek een partner met lange telomeren en hoop op langlevend nageslacht

Chimerische muizen
Het spectaculaire van hun onderzoek ‘Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans’ is volgens de onderzoekers dat er geen wijzigingen in het genetische materiaal van de proefmuizen zijn aangebracht. Uit in vitro onderzoek was bekend dat stamcellen dubbel zo lange telomeren kunnen krijgen onder bepaalde omstandigheden. In de chimerische muizen uit het onderzoek komen ze ook voor. Dat zijn muizen die gegroeid zijn uit de versmelting van twee embryo’s en eigenschappen van twee soorten bevatten. En dus ook extra lange telomeren.

De supermuizen leven aanzienlijk langer en zijn metabool gezonder dan soortgenoten. Kanker kregen ze niet en dat was opmerkelijk, omdat lange telomeren een verband lijken te hebben met tumorgroei. De onderzoekers beperken zich in hun bevindingen tot de muizen en wagen zich niet aan een speculatieve uitbreiding ervan naar de menselijke soort. Maar ze zeggen wel dit:

Deze resultaten suggereren ook dat er geen negatieve selectie is voor individuen met langere telomeren dan normaal in soorten, en daarom kan men zich voorstellen dat natuurlijke selectieprocessen die de voorkeur geven aan individuen met langere telomeren binnen een bepaalde soort, de levensduur van de soort kunnen verlengen.

Met andere woorden: zoek een partner met lange telomeren en hoop op langlevend nageslacht.

Methusalem
Waar ga je kijken als je iets of iemand met veel kwartjes zoekt? Bij de oudst levende mens, Metusalem. Of verder nog, bij het oudste organisme op aarde. Als de celdeling beperkt wordt door de lengte van de telomeren, hoe zit dat dan bij een boom van bijna 5000 jaar oud? Hoe lang moeten die telomeren wel niet zijn?

Die boom, toepasselijk naar Methusalem vernoemd, is een conifeer en staat in een natuurgebied in Nevada. Onderzoekers van de universiteiten van Arizona en Texas hebben de structuur ontrafeld van de RNA component, het stukje genetisch materiaal, in de telomeer van die boom. Zij zeggen daarmee de ‘missing link’, een ‘evolutionaire brug’, gevonden te hebben tussen de telomerase in planten en in mensen.

Zij zijn niet te benauwd om vooruit te kijken naar toepassing in de humane geneeskunde van hun ontdekking.

Inzicht in de regulering en beperking van het telomerase enzym houdt de belofte in van het omkeren van de verkorting en veroudering van telomeren met het potentieel om de levensduur van de mens te verlengen en de gezondheid en het welzijn van oudere mensen te verbeteren.

Het grote probleem met het versnellen en verbeteren van telomerase is het gevaar van tumorvorming. Wie de telomerase wil verbeteren, moet zoeken naar een slimme manier om de telomeren te verlengen, zonder celwoekering te riskeren.