Probiotica lijken te werken, maar je kunt niet bewijzen wat ze precies doen en waarom. Volgens emeritus hoogleraar Frans Rombouts is er wel degelijk een weg om te bewijzen dát ze werken: biomarkers.
Met de onderstaande tekst reageert Frans Rombouts op de commentaren die kwam op een interview dat hier eerder verscheen. Rombouts zoekt het gesprek met kritische vakgenoten en door de wol geverfde leken. De discussie hangt op de vraag: is er overtuigend biomedisch onderzoek te verzinnen dat de werking van probiotica aantoont? Rombouts en de redactie spraken af dat hij steeds op de discussie reageert door middel van een nieuwe starttekst waarin hij omvattend reageert. De teksten zijn steeds het schietpapier dat fungeert als uitgangspunt voor een gesprek dat wellicht tot een geaccepteerde onderzoeksgedachte kan leiden.
Het microbiële ecosysteem in onze darmen heeft een grote invloed op ons welbevinden en op onze gezondheid. Vandaar het verlangen om de darmmicrobiota te kunnen beïnvloeden, als het gaat om bewezen of vermeende negatieve effecten van dat ecosysteem op onze gezondheid.
Niet in algemene termen
Een directe beïnvloeding is in principe mogelijk door het gebruik van pre- en probiotica. Maar het definitieve bewijs leveren dat een pre- of probioticum, via de beïnvloeding van de darm, een positief effect heeft op onze gezondheid, is heel lastig. Je kunt daar ook bijna niet in algemene termen over discussiëren, zoals Dennis Zeilstra hier al mooi uitlegde. Het wordt al een stuk eenvoudiger als je het hebt over een specifiek probleem, bijvoorbeeld dat van door antibioticagebruik veroorzaakte diarree. Om te beginnen is hierbij echt wel duidelijk dat het verstoorde microbiële ecosysteem ermee gemoeid is. Het ligt dan voor de hand te proberen met probiotica het ecosysteem versneld weer te herstellen en opnieuw in een evenwicht te brengen, zodanig dat de diarree niet meer optreedt. Het lukt inderdaad in veel gevallen om de periode van diarree, na antibioticagebruik, met een dag te bekorten. Bij Clostridium difficile geassocieerde diarree lukt dat vaak niet meer , maar heeft men opzienbarende resultaten bereikt met het gebruik van fecessuspensies van gezonde donoren. Hier moet dus het darmkanaal als het ware opnieuw en massaal aangeënt worden met een compleet darmecosysteem om C. dif. met succes te verdringen.
Metabolieten
Als het over allergie gaat, is de invloed van de darmmicrobiota minder voor de hand liggend. Toch bleken, onder andere in de PANDA-studie significant minder baby's eczeem te ontwikkelen bij toepassing van een goed probioticum, bestaande uit bacteriestammen met immuunmodulerende eigenschappen. In een vervolgstudie is met NMR gekeken naar metabolieten in fecesmonsters uit deze proef. Het bleek dat baby's die eczeem ontwikkelden lagere concentraties korte keten vetzuren, lactaat, succinaat en alanine in de feces hadden en hogere concentraties glucose, galactose en lactose. Dit verschil was al op een leeftijd van drie maanden te meten, hoewel de meeste kinderen pas later eczeem ontwikkelden. Baby's die het probioticum toegediend kregen, hadden in vergelijking met baby's in de placebogroep hogere concentraties van deze organische zuren in hun feces. Het verschil in het optreden van eczeem onderstreept de werkzaamheid van het probioticum en dit kon gevolgd, zelfs voorspeld, worden door het meten van metabolieten in de feces, die dus een interessante biomarker zouden kunnen zijn.
Eerst inzoomen, dan pas RCT
Bij het overgrote deel van chronische darmproblemen ontbreekt een dergelijke relatie tussen een subgroep van een syndroom, de microbiota afwijking en (bijvoorbeeld) bepaalde metabolieten en heeft het doen van een RCT weinig zin. Stel dat er een subgroep is binnen IBS waar dit wel het geval is, maar wij dit nog niet weten en die subgroep 12% van alle IBS omvat. Die subgroep ga je via een RCT nooit vinden omdat hij verloren gaat in de statistiek, terwijl die wel gevonden kan worden, wanneer je een probioticum geeft en je inzoomt op mensen die positief reageren. Bij hen kijk je goed naar zaken als metabolieten, microbiota en immuunparameters. Dan is de kans groot dat deze subgroep ( en wellicht ook een andere) wel naar boven komt. Uiteraard wil je dan met die groep altijd nog een RCT doen, maar daar zou je beter niet mee moeten beginnen. Ik zou het toejuichen wanneer patiëntenorganisaties samen met artsen, wetenschappers en de industrie dit zo op zouden willen pakken. Het ministerie van VWS en verzekeraars kunnen er aan mee werken om dit op gang te brengen. Zij zijn stakeholder in de winst die hier voor alle partijen te behalen is.
Mijn vraag: wat pleit hier tegen, afgezien van het feit dat we de RCT tot "golden standard" hebben gemaakt bij medicijnonderzoek?
Fotocredits: laboratoriumonderzoek, RDECOM
Dit artikel afdrukken
Het microbiële ecosysteem in onze darmen heeft een grote invloed op ons welbevinden en op onze gezondheid. Vandaar het verlangen om de darmmicrobiota te kunnen beïnvloeden, als het gaat om bewezen of vermeende negatieve effecten van dat ecosysteem op onze gezondheid.
Niet in algemene termen
Een directe beïnvloeding is in principe mogelijk door het gebruik van pre- en probiotica. Maar het definitieve bewijs leveren dat een pre- of probioticum, via de beïnvloeding van de darm, een positief effect heeft op onze gezondheid, is heel lastig. Je kunt daar ook bijna niet in algemene termen over discussiëren, zoals Dennis Zeilstra hier al mooi uitlegde. Het wordt al een stuk eenvoudiger als je het hebt over een specifiek probleem, bijvoorbeeld dat van door antibioticagebruik veroorzaakte diarree. Om te beginnen is hierbij echt wel duidelijk dat het verstoorde microbiële ecosysteem ermee gemoeid is. Het ligt dan voor de hand te proberen met probiotica het ecosysteem versneld weer te herstellen en opnieuw in een evenwicht te brengen, zodanig dat de diarree niet meer optreedt. Het lukt inderdaad in veel gevallen om de periode van diarree, na antibioticagebruik, met een dag te bekorten. Bij Clostridium difficile geassocieerde diarree lukt dat vaak niet meer , maar heeft men opzienbarende resultaten bereikt met het gebruik van fecessuspensies van gezonde donoren. Hier moet dus het darmkanaal als het ware opnieuw en massaal aangeënt worden met een compleet darmecosysteem om C. dif. met succes te verdringen.
Metabolieten
Als het over allergie gaat, is de invloed van de darmmicrobiota minder voor de hand liggend. Toch bleken, onder andere in de PANDA-studie significant minder baby's eczeem te ontwikkelen bij toepassing van een goed probioticum, bestaande uit bacteriestammen met immuunmodulerende eigenschappen. In een vervolgstudie is met NMR gekeken naar metabolieten in fecesmonsters uit deze proef. Het bleek dat baby's die eczeem ontwikkelden lagere concentraties korte keten vetzuren, lactaat, succinaat en alanine in de feces hadden en hogere concentraties glucose, galactose en lactose. Dit verschil was al op een leeftijd van drie maanden te meten, hoewel de meeste kinderen pas later eczeem ontwikkelden. Baby's die het probioticum toegediend kregen, hadden in vergelijking met baby's in de placebogroep hogere concentraties van deze organische zuren in hun feces. Het verschil in het optreden van eczeem onderstreept de werkzaamheid van het probioticum en dit kon gevolgd, zelfs voorspeld, worden door het meten van metabolieten in de feces, die dus een interessante biomarker zouden kunnen zijn.
Eerst inzoomen, dan pas RCT
Bij het overgrote deel van chronische darmproblemen ontbreekt een dergelijke relatie tussen een subgroep van een syndroom, de microbiota afwijking en (bijvoorbeeld) bepaalde metabolieten en heeft het doen van een RCT weinig zin. Stel dat er een subgroep is binnen IBS waar dit wel het geval is, maar wij dit nog niet weten en die subgroep 12% van alle IBS omvat. Die subgroep ga je via een RCT nooit vinden omdat hij verloren gaat in de statistiek, terwijl die wel gevonden kan worden, wanneer je een probioticum geeft en je inzoomt op mensen die positief reageren. Bij hen kijk je goed naar zaken als metabolieten, microbiota en immuunparameters. Dan is de kans groot dat deze subgroep ( en wellicht ook een andere) wel naar boven komt. Uiteraard wil je dan met die groep altijd nog een RCT doen, maar daar zou je beter niet mee moeten beginnen. Ik zou het toejuichen wanneer patiëntenorganisaties samen met artsen, wetenschappers en de industrie dit zo op zouden willen pakken. Het ministerie van VWS en verzekeraars kunnen er aan mee werken om dit op gang te brengen. Zij zijn stakeholder in de winst die hier voor alle partijen te behalen is.
Mijn vraag: wat pleit hier tegen, afgezien van het feit dat we de RCT tot "golden standard" hebben gemaakt bij medicijnonderzoek?
Fotocredits: laboratoriumonderzoek, RDECOM
Nog 3
Je hebt 0 van de 3 kado-artikelen gelezen.
Op 5 april krijg je nieuwe kado-artikelen.
Op 5 april krijg je nieuwe kado-artikelen.
Als betalend lid lees je zoveel artikelen als je wilt, én je steunt Foodlog
Lees ook
# Robert, nr 8 en Toon #9
Robert, Je hebt het over surrogaat uitkomsten.
Wanneer en waarom noem je een uitkomst surrogaat?
Hangt dat misschien af van de gewenste uitkomst?
Als je een klinische uitkomst wilt meten, zeg minder eczeem, dan is het meten van een wijziging in een bepaalde waarde, bijvoorbeeld interleukine, wellicht inderdaad iets wat je surrogaat kunt noemen. Wanneer het je er echter om gaat om te bepalen wat het systeem doet en nog niet meteen naar de klinische effecten wilt zoeken, dan zijn de veranderingen in immuunexpressie een direct effect van je interventie en die klinische uitkomsten maar suggoraat. Ik ben bang dat we bij onderzoek naar probiotica in deze val trappen; te snel naar de klinische effecten kijken zonder eerst te begrijpen wat het systeem doet. Ik kwam hierop door het lezen van reactie #9 van Toon van den Boer, hieronder. Ook zijn beeld van het enten met gezond slib wanneer de boel uit balans is, spreekt me aan. Doen we bij probiotica niet net zo iets? En is het meten van metabolieten dat niet juist een mooie manier om te weten wat het effect is van wat je doet? Toon begrijp jij wat ik bedoel?
Grappig is dat het microbiële ecosysteem in onze darmen vergelijkbare eigenschappen lijken te hebben als een actief slibsysteem van een afvalwaterzuivering. Het gaat om zeer grote hoeveelheden in symbiose levende micro-organismen (conglomeraten/vlokken). Die vlokken zijn ingesteld op en in evenwicht met een redelijk constante aanvoer van voedingsstoffen van een gemiddelde samenstelling die leven in een bepaalde fysieke leefomgeving. Ga je veranderingen aanbrengen in één van die omgevingsfactoren of voeding dan kan dat tot wijziging van de vloksamenstelling of veranderingen in de verhoudingen binnen de vlok leiden. Waarbij die vlok redelijk evenwichtig is en niet elke verandering gelijk een grote invloed zal hebben. Realiseer je ook dat de mogelijke variaties net zo groot zijn als de natuur zelf. We hebben het over gigantisch veel variabelen waardoor het nagenoeg onmogelijk wordt met zekerheid uitspraken te doen over de gevolgen van één specifieke wijziging. Wel lijkt het mij mogelijk door veel empirisch onderzoek bepaalde wetmatigheden af te leiden. Al zal dat moeilijker worden naarmate de te onderzoeken verandering kleiner is. En dat is precies wat dit onderzoek zo lastig maakt. Je verricht metingen aan relatief kleine verandering van een systeem in een bepaald evenwicht dat gekenmerkt wordt door zeer veel variabelen. En inderdaad. Ook een rioolwaterzuivering waarvan door een groter verandering het actief slib dood is krijg je alleen weer binnen afzienbare tijd op gang door te enten met actief slib van een niet vergiftigde andere waterzuivering. Dat is logisch. En te bewijzen omdat het gaat om een grote verandering.
@ Dick #3,
De definitie voor een biomarker is behoorlijk breed. Zoals Martijn aangeeft, is een biomarker een zgn. "surrogaatuitkomst". We kijken dan niet of probiotica van invloed zijn op het risico op hart- en vaatziekten, maar naar één of enkele surrogaatuitkomsten. In dit voorbeeld het cholesterol of de bloeddruk. De beperking bij het kijken naar surrogaatuitkomsten is dat we niet altijd weten in welke mate veranderingen in gemeten biomarkers daadwerkelijk iets zullen zeggen over veranderingen in het risico op ziekten.
Biomarkers zijn stofjes die o.a. gemeten kunnen worden via het bloed, de urine, of via een biopsie.
Surrogaatuitkomsten zijn niet beperkt tot het cholesterol, de bloeddruk en ontstekingsmechanismen (CRP). Ik ben de referentie kwijt, maar heb een artikel gelezen waarin rond de 100 mogelijke biomarkers stonden beschreven voor hart- en vaatziekten. Ook vitamine D stond daarbij als biomarker. Biomarkers zeggen alleen iets over wat we op dit moment weten. Wie weet zitten we over 50 jaar wel met honderden biomarkers.
Het lastige van deze surrogaatuitkomsten is dat we er nog niet zo heel veel over weten.
Biomarker 1 verhoogt bloedwaarden voor biomarker 2. En biomarker 2 verlaagt waarden voor biomarker 3. Wat doet biomarker 3 vervolgens?
Het is een lastige fysiologische puzzel die nog lang niet ontrafelt is.
Een belangrijke vraag, die de wetenschap moet beantwoorden, is welke biomarkers daadwerkelijk het risico op ziekten beïnvloeden. We zullen dit nooit met zekerheid te weten komen omdat we geen mogelijkheid hebben om één enkele biomarker te veranderen zonder andere factoren te beïnvloeden. In de toekomst kunnen we mogelijk wel een theoretisch model maken aan de hand waarvan we met een redelijke zekerheid kunnen zeggen dat een biomarker daadwerkelijk het risico op een ziekte beïnvloed (onder een aantal aannames).
@ Frans #5,
Ik ben het met Martijn eens dat je de definitie voor biomarkers wel goed hebt gekozen. Je benoemt metabolieten, het microbioom en immuunparameters als mogelijkheden.
Heb je een idee waar je dan concreet naar wilt kijken?
Ik ben altijd kritisch naar het gebruik van biomarkers. En wel om de reden die Martijn in #1 stelt:
"het gaat er om, dat die biomarkers gevalideerd zijn; dus dat eerder is aangetoond dat veranderingen in die biomarker voorspellend zijn voor een hard (klinisch relevant) eindpunt, zoals dood."
In dit geval gaat het over "inzoomen", zoals Frans Rombouts dat beschrijft. En in beginsel niet over het zoeken naar de validiteit van de biomarkers. Dat komt bij het vervolgonderzoek pas om de hoek kijken.
Het voorbeeld van Frans geeft, is exploratief en wil een hypothese toetsen. Daarbij komt nog dat de manier waarop het onderzoek wordt verricht, het nut van de RCT niet wegpoetst. Het vormt alleen een bodem om op een alternatieve manier RCT's op te zetten.
Zolang we dicht bij de gevonden onderzoeksresultaten blijven en daar geen loopje mee nemen, zie ik geen enkele reden dit soort onderzoek niet uit te voeren. De insteek is vernieuwend en hypothese toetsend.
@Frans, #5. Nou denk ik, dat juist hier het woord biomarker op zijn plaats is;'je hebt ene verband tussen een klinische klacht (eczeem), en een biomarker (de aanwezigheid van vergistbare suikers in feces). Zo'n correlatie schreeuwt om verder onderzoek.
Een voordehandliggende veronderstelling (gezien de effecten van FODMAPs in het algemeen) is dat het eten van vergistbare suikers zowel veranderingen in het microbioom als eczeem veroorzaakt.